La primera temporada de House M.D. se emitió desde el 16 de noviembre del 2004 al 24 de mayo del 2005 en Estados Unidos y está compuesta por 22 episodios, comenzando por Piloto y terminando con La luna de miel.
El Dr. Gregory House dirige el Departamento de Diagnóstico del Hospital Universitario de Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey y tiene bajo su dirección a un equipo recién contratado de tres médicos: el Dr. Eric Foreman, la Dra. Allison Cameron y el Dr. Robert Chase. Cada semana o cada día, correspondiente con cada episodio (salvo algunas excepciones), el equipo toma un caso complejo y grave, y lo resuelve mediante un proceso en el que House utiliza a los médicos de su equipo como contrapunto constante, de modo similar al método socrático.
House es un médico brillante, completamente reacio al trabajo rutinario, que no respeta los procedimientos establecidos y tiene un pésimo trato con las personas, pero que ante los casos complejos se consagra completamente hasta su resolución. Por otra parte padece una afección crónica en la pierna que le causa severos dolores que lo llevan a consumir grandes cantidades de analgésicos, habiéndose vuelto adicto. House es compensado y controlado por la directora del hospital, la Dra. Lisa Cuddy y su único amigo, el Dr. James Wilson, director del Departamento de Oncología.